Flutiform

IECRCM:

FLUTIFORM
50 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação
125 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação
250 microgramas/10 microgramas suspensão pressurizada para inalação
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada dose calibrada (à saída da válvula) contém:
• 50 microgramas de propionato de fluticasona e 5 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado. Tal equivale a uma dose libertada (à saída do dispositivo de inalação) de aproximadamente 46 microgramas de propionato de fluticasona/4,5 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado.
• 125 microgramas de propionato de fluticasona e 5 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado. Tal equivale a uma dose libertada (à saída do dispositivo de inalação) de aproximadamente 115 microgramas de propionato de fluticasona/4,5 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado.
• 250 microgramas de propionato de fluticasona e 10 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado. Tal equivale a uma dose libertada (à saída do dispositivo de inalação) de aproximadamente 230 microgramas de propionato de fluticasona/9,0 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado.
Lista completa de excipientes, ver secção Lista de excipientes.
FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão pressurizada para inalação.
O recipiente contém uma suspensão líquida branca ou esbranquiçada. O recipiente encontra-se num dispositivo de inalação branco tendo integrado um indicador de doses cinzento e um aplicador bocal com uma tampa cinzenta clara.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Indicações terapêuticas
Esta combinação de doses fixas de propionato de fluticasona e fumarato de formoterol (Flutiform) está indicada no tratamento regular da asma quando for adequada a utilização de um medicamento com esta associação (um corticosteroide inalado e um agonista beta-2 de longa ação):
• Em doentes não controlados adequadamente com corticosteroides inalados e ‘quando necessário’ um agonista beta-2 de curta ação inalado.
Ou
• Em doentes já controlados adequadamente com um corticosteroide inalado e um agonista beta-2 de longa ação.
Flutiform 50 microgramas /5 microgramas está indicado em adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade.
Flutiform 125 microgramas/5 microgramas está indicado em adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade.
Flutiform 250 microgramas/ 10 microgramas está indicado apenas em adultos.
Posologia e modo de administração
Posologia
Os doentes devem ser instruídos relativamente à utilização do inalador e a sua asma deverá ser regularmente reavaliada pelo médico, de forma que a dosagem de Flutiform que utilizam permaneça adequada e esta só deverá ser alterada por indicação do médico. A dose deve ser ajustada para a dose mais baixa que permita manter o controlo efetivo dos sintomas. Após ser obtido o controlo da asma com a dosagem mais baixa de Flutiform administrada duas vezes por dia, o tratamento deve ser reavaliado tendo em consideração a possibilidade dos doentes poderem passar a utilizar apenas um corticosteroide inalado. Como regra geral, a dose deve ser ajustada para a dose mais baixa que permita manter o controlo efetivo dos sintomas. É extremamente importante a reavaliação regular dos doentes à medida que se reduz a dose utilizada no tratamento.
Não existem dados disponíveis relativamente à utilização de Flutiform em doentes com DPCO. Flutiform não deve ser utilizado em doentes com DPCO.
Os doentes deverão receber a dosagem de Flutiform que contenha a dosagem de propionato de fluticasona apropriada à gravidade da sua doença. Nota: a dosagem de 50 microgramas/5 microgramas de Flutiform não é adequada em adultos e adolescentes com asma grave. Os médicos devem estar informados que, nos doentes com asma, o propionato de fluticasona é tão eficaz como outros esteroides inalados, administrando apenas aproximadamente metade da dose diária total (em microgramas). Caso o doente necessite de doses não incluídas nos regimes posológicos recomendados, deverão ser prescritas doses apropriadas de um agonista β2 e um corticosteroide inalado em inaladores separados ou doses adequadas de um corticosteroide inalado em monoterapia.
Flutiform é administrado através de um inalador pressurizado de doses calibradas (pMDI) pressione-respire, o qual possui integrado um indicador de doses. Cada inalador proporcionará, no mínimo, 120 inalações (60 doses).
Apenas para o Flutiform 50 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação
Dose recomendada para adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade:
Flutiform 50 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia, normalmente de manhã e à noite.
Caso a asma do doente não seja bem controlada, a dose diária total do corticosteroide inalado pode ser aumentada através da administração de uma dosagem mais elevada desta associação, ou seja, Flutiform 125 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia.
Apenas para adultos:
Caso a asma permaneça fracamente controlada, a dose diária total pode ser ainda aumentada através da administração da dosagem mais elevada desta associação, ou seja, Flutiform 250 microgramas /10 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia. Esta dosagem mais elevada destina-se a ser utilizada apenas em adultos e não deve ser usada em adolescentes com 12 ou mais anos de idade.
Crianças com menos de 12 anos de idade:
A experiência em crianças com menos de 12 anos é limitada (ver secções Advertências e precauções especiais de utilização, Efeitos indesejáveis, Propriedades farmacodinâmicas e Dados de segurança pré-clínica). Nenhuma das dosagens de Flutiform suspensão pressurizada para inalação é recomendada para utilização em crianças com menos de 12 anos de idade; Flutiform não deve ser utilizado nesta faixa etária.
Apenas para o Flutiform 125 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação
Dose recomendada para adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade:
Flutiform 125 microgramas/5 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia normalmente de manhã e à noite.
Os doentes podem passar a utilizar a dosagem mais baixa desta associação, ou seja, Flutiform 50 microgramas/5 microgramas caso a sua asma se encontre adequadamente controlada. A dose do doente deve ser ajustada para a dose mais baixa com a qual se mantém o controlo efetivo dos sintomas.
Apenas para adultos:
Caso a asma permaneça fracamente controlada, a dose diária total pode ser ainda aumentada através da administração da dosagem mais elevada desta associação, ou seja, Flutiform 250 microgramas /10 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia. Esta dosagem mais elevada destina-se a ser utilizada apenas em adultos e não deve ser usada em adolescentes com 12 ou mais anos de idade.
Crianças com menos de 12 anos de idade:
Não existem dados disponíveis relativamente à utilização desta dosagem de Flutiform em crianças. A experiência em crianças com menos de 12 anos é limitada (ver secções Advertências e precauções especiais de utilização, Efeitos indesejáveis, Propriedades farmacodinâmicas e Dados de segurança pré-clínica). Nenhuma das dosagens de Flutiform suspensão pressurizada para inalação é recomendada para utilização em crianças com menos de 12 anos de idade; Flutiform não deve ser utilizado nesta faixa etária.
Apenas para o Flutiform 250 microgramas/10 microgramas suspensão pressurizada para inalação
Dose recomendada para adultos:
Flutiform 250 microgramas /10 microgramas suspensão pressurizada para inalação - duas inalações duas vezes por dia normalmente de manhã e à noite.
Os doentes podem passar a utilizar a dosagem mais baixa desta associação, ou seja, Flutiform 125 microgramas/5 microgramas ou mesmo Flutiform 50 microgramas/5 microgramas caso a sua asma se encontre adequadamente controlada. A dose do doente deve ser ajustada para a dose mais baixa com a qual se mantém o controlo efetivo dos sintomas.
Adolescentes com menos de 18 anos e crianças:
Não existem dados disponíveis relativamente à utilização desta dosagem de Flutiform em crianças ou adolescentes. A experiência em crianças é limitada ver secções Advertências e precauções especiais de utilização, Efeitos indesejáveis, Propriedades farmacodinâmicas e Dados de segurança pré-clínica).
Nenhuma das dosagens de Flutiform suspensão pressurizada para inalação é recomendada para utilização em crianças com menos de 12 anos de idade; Flutiform não deve ser utilizado nesta faixa etária.
Flutiform 250 microgramas/10 microgramas não deve ser utilizado em adolescentes. Contudo, estão disponíveis dosagens mais baixas que podem ser utilizadas em adolescentes, nomeadamente, 50 microgramas/5 microgramas ou 125 microgramas/5 microgramas.
Grupos especiais de doentes:
Não é necessário ajustar a dose em doentes idosos.
Não existem dados disponíveis relativamente à utilização de Flutiform em doentes com compromisso hepático ou renal (ver secção Propriedades farmacocinéticas). Estes doentes devem ser regularmente monitorizados pelo médico para assegurar o ajuste para a dose mais baixa com a qual se mantém o controlo efetivo dos sintomas. Dado que as frações de fluticasona e formoterol que atingem a circulação sistémica são primeiramente eliminadas por metabolismo hepático, poderá esperar-se um aumento da exposição em doentes com compromisso hepático grave.
Informações gerais:
Os corticosteroides inalados em monoterapia são o tratamento de primeira linha para a maioria dos doentes. Flutiform não se destina ao tratamento inicial da asma ligeira. Para os doentes com asma grave deverá estabelecer-se uma terapêutica com um corticosteroide inalado antes da prescrição de uma associação de doses fixas.
Os doentes devem ser informados de que Flutiform deve ser usado diariamente para obtenção de um benefício ótimo, mesmo quando estão assintomáticos.
Os doentes que usam Flutiform não devem utilizar adicionalmente agonistas beta-2 de longa ação por nenhum motivo. Caso surjam sintomas de asma no intervalo entre as doses, deverá utilizar-se um agonista beta-2 de curta ação inalado, para alívio imediato.
Nos doentes já medicados com doses médias a elevadas de um corticosteroide inalado, e naqueles em que a gravidade da doença exige claramente um tratamento com duas terapêuticas de manutenção, a dose inicial recomendada é de duas inalações duas vezes por dia de Flutiform 125 microgramas/ 5 microgramas.
Recomenda-se a utilização de Flutiform com uma câmara expansora em doentes com dificuldade na sincronização da inalação do aerossol com a inspiração. A câmara expansora AeroChamber Plus® é a única recomendada para usar com Flutiform.
Os doentes devem ser instruídos sobre a correta utilização e os cuidados a ter com o seu inalador e câmara expansora e a sua técnica deverá ser avaliada de forma a assegurar uma ótima deposição do fármaco inalado nos pulmões.
Deverá ser sempre efetuado o reajuste para a dose mais baixa efetiva após a introdução de uma câmara expansora.
Modo de administração
Para utilização por via inalatória
Para assegurar a correta administração do fármaco, o médico ou outro profissional de saúde deverá ensinar o doente a utilizar o inalador. A correta utilização do inalador pressurizado de doses calibradas (pMDI) é essencial para o sucesso do tratamento. O doente deve ser advertido para ler cuidadosamente o Folheto Informativo e seguir as instruções de utilização e os pictogramas do folheto.
O dispositivo de inalação possui um contador integrado, o qual permite a contagem decrescente do número de inalações que ainda restam. Este contador possui também um código por cores. No início tem a cor verde e depois, quando restam menos de 50 atuações, passa para amarelo e quando restam menos de 30 atuações passa para vermelho. O contador efetua uma contagem decrescente de 120 para 60 em intervalos de 10 e de 60 para 0 em intervalos de 5. Quando o número se aproxima do zero, o doente deve ser advertido para contactar o seu médico prescritor para substituição do inalador. O inalador não deve ser utilizado se o indicador de doses indicar “0”.
Testar o inalador
Antes de utilizar o inalador pela primeira vez ou se o inalador não tiver sido usado durante 3 ou mais dias ou após exposição a condições de congelação ou refrigeração (ver secção Precauções especiais de conservação), o inalador deve ser testado antes da sua utilização:
• Retire a tampa do aplicador bocal e agite bem o inalador.
• Acione o inalador para o ar afastado da sua face. Este passo deve ser efetuado 4 vezes.
• O inalador deve ser sempre agitado imediatamente antes da sua utilização.
Sempre que possível, os doentes devem estar de pé ou sentados durante a inspiração do inalador.
Passos que devem ser seguidos quando se utiliza o inalador:
1. Retire a tampa do aplicador bocal e verifique se o aplicador bocal está limpo e isento de pó e sujidade.
2. O inalador deve ser agitado imediatamente antes de cada atuação para assegurar que o conteúdo do inalador está uniformemente misturado.
3. Expire de forma confortável e o mais lenta e profundamente possível.
4. Segure o recipiente na vertical virado para cima e coloque os lábios em redor do aplicador bocal. Mantenha o inalador virado para cima colocando o(s) polegar(es) na base do aplicador bocal e o(s) dedo(s) indicador(es) no topo do inalador. Não morda o aplicador bocal.
5. Inspire lenta e profundamente pela boca. Após iniciar a inspiração pressione para baixo o topo do inalador para libertar uma dose e continue a inspirar calma e profundamente (otimamente durante 4-5 segundos).
6. Retire o inalador da boca enquanto sustém a respiração. Os doentes devem continuar a suster a respiração enquanto for confortavelmente possível. Não expire para dentro do inalador.
7. Para a segunda atuação, mantenha o inalador na posição vertical e depois repita os passos 2 a 6.
8. Coloque novamente a tampa no aplicador bocal após a utilização.
IMPORTANTE: Não efetue os passos 2 a 6 demasiado depressa.
Os doentes podem ser aconselhados a praticar a sua técnica em frente do espelho. Se observar que surge uma névoa após a inalação, quer no inalador quer em redor da boca, o procedimento deverá ser repetido a partir do passo 2.
Nos doentes com fraqueza nas mãos, será mais fácil se segurarem o inalador com ambas as mãos. Deste modo, os dedos indicadores deverão ser colocados no topo do recipiente do inalador e ambos os polegares deverão ser colocados na base do inalador.
Os doentes devem passar a boca por água, gargarejar com água ou lavar os dentes após a inalação e deverão cuspir os resíduos para minimizar o risco de candidíases orais ou disfonia.
Limpeza:
Os doentes devem ser aconselhados a ler cuidadosamente o Folheto Informativo no que diz respeito às instruções de limpeza:
O inalador deve ser limpo uma vez por semana.
• Retire a tampa do aplicador bocal.
• Não retire o recipiente do revestimento plástico.
• Limpe o interior e o exterior do aplicador bocal e o revestimento plástico com um pano seco ou um lenço.
• Volte a colocar corretamente a tampa no aplicador bocal.
• Não coloque o recipiente metálico em água.
Caso o doente necessite de uma câmara expansora AeroChamber Plus®, deverá ser aconselhado a ler as instruções fornecidas pelo fabricante para garantir que a utiliza, limpa e mantém de forma adequada.
Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Lista de excipientes.
Advertências e precauções especiais de utilização
O controlo da asma deve, normalmente, seguir um programa sequencial e criterioso e a resposta do doente deve ser monitorizada clinicamente e por testes da função pulmonar.
Flutiform não deve ser utilizado no tratamento dos sintomas agudos da asma, situação que requer um broncodilatador de ação rápida e curta duração. Os doentes deverão ser aconselhados a ter sempre disponível o seu medicamento para alívio no caso de uma crise de aguda asma.
Não foi estudada a utilização de Flutiform na profilaxia da asma induzida pelo esforço. Em tais situações, deverá considerar-se a utilização separada de um broncodilatador de ação rápida.
Os doentes devem lembrar-se de tomar a dose de manutenção de Flutiform que lhes foi prescrita, mesmo quando assintomáticos.
Os doentes não devem iniciar o tratamento com Flutiform durante uma exacerbação ou se têm um agravamento significativo ou uma deterioração aguda da asma.
Durante o tratamento com Flutiform podem ocorrer eventos adversos graves relacionados com a asma e exacerbações. Os doentes devem continuar o tratamento mas deverão consultar o médico se os sintomas da asma não forem controlados ou se agravarem após o início do tratamento com Flutiform.
Flutiform não deve ser usado como tratamento de primeira linha da asma.
Caso seja necessário utilizar mais frequentemente broncodilatadores de curta ação para o alívio da asma, se os broncodilatadores de curta ação se tornarem menos eficazes ou ineficazes ou se os sintomas de asma persistirem, o doente deve ser reavaliado pelo seu médico o mais rápido possível, pois qualquer destas situações poderá indicar uma deterioração do controlo da asma e ser necessário alterar o tratamento.
A deterioração súbita e progressiva do controlo da asma representa um potencial risco de vida, pelo que o doente deve ser observado pelo médico com urgência. Nestas situações deve considerar-se o aumento da dose do corticosteroide. Caso não se consiga um controlo adequado da asma com a posologia de Flutiform recomendada, o doente deverá ser também reavaliado pelo médico. Devem considerar-se terapêuticas corticosteroides adicionais.
Assim que os sintomas da asma estiverem controlados, poderá considerar-se a redução gradual da dose de Flutiform. É importante a avaliação regular dos doentes quando a terapêutica é reduzida. Deve ser utilizada a dose mais baixa efetiva de Flutiform (ver secção Posologia e modo de administração).
O tratamento com Flutiform não deve ser bruscamente interrompido em doentes com asma devido ao risco de exacerbação. A terapêutica deverá ser gradualmente reduzida sob a supervisão do médico.
A exacerbação dos sintomas clínicos da asma pode ser devida a uma infeção bacteriana aguda do trato respiratório e poderá ser necessário um tratamento apropriado com antibióticos, um aumento dos corticosteroides inalados e um curto ciclo de tratamento com corticosteroides orais. Como medicação de regate deverá usar-se um broncodilatador inalado de ação rápida. Tal como acontece com toda a medicação inalada que contém corticosteroides, Flutiform deve ser administrado com precaução em doentes com tuberculose pulmonar, tuberculose latente ou doentes com infeções fúngicas, virais ou outras infeções das vias aéreas. Qualquer destas infeções deve ser sempre adequadamente tratada caso se esteja a utilizar Flutiform.
Flutiform deve ser usado com precaução em doentes com tirotoxicose, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipocaliemia não corrigida ou doentes com predisposição para níveis baixos de potássio sérico, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica subvalvular idiopática, hipertensão grave, aneurisma ou outras afeções cardiovasculares graves, tais como doença isquémica cardíaca, arritmias cardíacas ou insuficiência cardíaca grave.
Doses elevadas de agonistas β2 podem potencialmente provocar hipocaliemia grave. O tratamento concomitante de agonistas β2 com fármacos que podem induzir hipocaliemia ou potenciar um efeito hipocaliemico como, por exemplo, derivados da xantina, esteroides e diuréticos, podem ser aditivos a um possível efeito hipocaliemico do agonista β2. Recomenda-se uma precaução especial em caso de asma instável com recurso variável a broncodilatadores de recurso, em caso de asma aguda grave pois o risco associado pode ser aumentado pela hipoxia e noutras situações em que se encontra aumentada a probabilidade de ocorrência de efeitos adversos hipocaliemicos. Nestas circunstâncias, recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de potássio. 
Devem tomar-se precauções no tratamento de doentes com prolongamento do intervalo QTc. O formoterol pode induzir um prolongamento do intervalo QTc.
Tal como com todos os agonistas β2, deve considerar-se um controlo adicional dos níveis de açúcar no sangue em doentes diabéticos.
Recomenda-se precaução na transferência de doentes para a terapêutica com Flutiform, particularmente se houver qualquer razão para suspeitar de diminuição da função suprarrenal resultante de uma terapêutica sistémica prévia com esteroides.
Tal como com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos e falta de ar após a administração. O broncospasmo paradoxal responde a um broncodilatador inalado de ação rápida e deve ser imediatamente tratado. Flutiform deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessário, instituída uma terapêutica alternativa.
Podem ocorrer efeitos sistémicos com os corticosteroides inalados, particularmente se prescritos em doses elevadas por períodos prolongados. Estes efeitos são muito menos prováveis do que com corticosteroides orais. Os efeitos sistémicos possíveis incluem síndrome de Cushing, manifestações Cushingoides, supressão da função suprarrenal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma e, mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais, que incluem hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão ou agressividade (principalmente em crianças). Deste modo, é importante que o doente seja regularmente reavaliado e que a dose do corticosteroide inalado seja reduzida para a dose mínima que permita manter um controlo efetivo da asma.
O tratamento prolongado com doses elevadas de corticosteroides inalados pode resultar numa supressão da função suprarrenal e crise adrenérgica aguda. Crianças e adolescentes < 16 anos que tomem doses elevadas de propionato de fluticasona (geralmente ≥ 1000 microgramas/dia) poderão estar particularmente em risco. Foram descritos casos muito raros de supressão da função suprarrenal e crise adrenérgica aguda com doses de propionato de fluticasona entre 500 e menos de 1000 microgramas. As situações que podem, potencialmente, desencadear uma crise adrenérgica aguda incluem traumatismo, cirurgia, infeção ou qualquer redução rápida da dose. Os sintomas apresentados são geralmente vagos e podem incluir anorexia, dor abdominal, perda de peso, fadiga, cefaleias, náuseas, vómitos, hipotensão, diminuição do nível de consciência, hipoglicemia e convulsões. Deverá considerar-se um tratamento adicional com corticosteroides sistémicos durante períodos de stress ou cirurgia eletiva.
Os benefícios da terapêutica com propionato de fluticasona inalado deverão minimizar a necessidade de esteroides orais, no entanto, os doentes transferidos da terapêutica com esteroides orais poderão permanecer em risco de diminuição da reserva suprarrenal durante um período de tempo considerável. Os doentes que, no passado, necessitaram de uma terapêutica de recurso com doses elevadas de corticosteroides, podem também estar em risco. Esta possibilidade de diminuição residual deve ser sempre considerada em situações de emergência ou eletivas, passíveis de produzirem stress, devendo ser considerado o tratamento corticosteroide apropriado. O grau de compromisso suprarrenal poderá necessitar do aconselhamento de um médico especialista antes de procedimentos eletivos. Em situações de possível compromisso da função suprarrenal, a função do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS) deve ser regularmente monitorizada.
Existe um risco acrescido de efeitos secundários sistémicos quando se associa o propionato de fluticasona a outros inibidores potentes do CYP3A4 (ver secção Interações medicamentosas e outras formas de interação).
O doente deve tomar conhecimento de que este inalador que contém uma associação de doses fixas é utilizado como tratamento profilático e, como tal, para se obter um ótimo benefício, tem de ser regularmente utilizado mesmo quando assintomático.
A utilização de uma câmara expansora pode originar um possível aumento na deposição pulmonar e um potencial aumento da absorção sistémica e de eventos adversos sistémicos.
Dado que as frações de fluticasona e formoterol que atingem a circulação sistémica são primeiramente eliminadas por metabolismo hepático, poderá esperar-se um aumento da exposição em doentes com compromisso hepático grave.
Os doentes devem ser advertidos de que o Flutiform contém uma muito pequena quantidade de etanol (aproximadamente 1,00 mg por inalação); contudo, esta quantidade de etanol é negligenciável e não constitui qualquer risco para os doentes.
População pediátrica
Recomenda-se a monitorização regular da altura das crianças que recebem um tratamento prolongado com corticosteroides inalados. Caso se verifique um atraso do crescimento, a terapêutica deve ser reavaliada com o objetivo de reduzir a dose do corticosteroide inalado, se possível, para a dose mais baixa com a qual se mantém o controlo efetivo da asma. Adicionalmente, deverá considerar-se o encaminhamento do doente para um médico especialista em doenças respiratórias em pediatria.
Existem apenas dados limitados no que diz respeito à utilização de Flutiform em crianças com menos de 12 anos de idade. NÃO se recomenda a utilização de Flutiform em crianças com menos de 12 anos de idade até que fiquem disponíveis mais dados.
Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos formais de interação com o Flutiform.
Flutiform contém cromoglicato de sódio em níveis não farmacológicos. Os doentes não devem interromper qualquer medicação contendo cromoglicato de sódio.
O propionato de fluticasona, um dos componentes do Flutiform, é um substrato do CYP 3A4. Os efeitos resultantes de uma coadministração de curta duração de inibidores potentes do CYP 3A4 (por exemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, cetoconazol, telitromicina) com Flutiform possuem uma pequena relevância clínica, mas devem tomar-se precauções em caso de um tratamento de longa duração, devendo, se possível, evitar-se a coadministração de tais fármacos. Deve evitar-se particularmente a comedicação com ritonavir, exceto se o benefício compensar o aumento do risco de efeitos secundários glucocorticoides sistémicos. Não existem informações acerca desta interação com o propionato de fluticasona inalado, mas é de esperar um aumento acentuado dos níveis plasmáticos de propionato de fluticasona. Têm sido notificados casos de síndrome de Cushing e supressão suprarrenal.
As alterações no ECG e/ou a hipocaliemia que podem resultar da administração de diuréticos não poupadores de potássio (como os diuréticos da ansa ou as tiazidas) podem ser agravadas de forma aguda pelos agonistas β, especialmente quando é ultrapassada a dose do agonista β recomendada. Embora não seja conhecido o significado clínico destes efeitos, devem tomar-se precauções na coadministração de um agonista β com diuréticos não poupadores de potássio. Os derivados da xantina e os glucocorticosteroides podem ser aditivos de um possível efeito hipocaliemico dos agonistas β.
Adicionalmente, a L-Dopa, a L-tiroxina, a oxitocina e o álcool podem diminuir a tolerância cardíaca aos simpaticomiméticos β2.
O tratamento concomitante com inibidores da monoamino oxidase, incluindo agentes com propriedades semelhantes, tais como a furazolidona e a procarbazina, podem precipitar reações hipertensoras.
Existe um risco elevado de arritmias em doentes que são concomitantemente submetidos a uma anestesia com hidrocarbonetos halogenados.
A utilização concomitante de outros fármacos adrenérgicos β poderá ter um potencial efeito aditivo.
A hipocaliemia pode aumentar o risco de arritmias em doentes tratados com glicosidos digitálicos.
Tal como os outros agonistas β2, o fumarato de formoterol deve ser administrado com precaução em doentes tratados com antidepressivos tricíclicos ou com inibidores da monoamino oxidase, mesmo durante o período imediato de duas semanas após a sua interrupção, ou com outros fármacos que reconhecidamente prolongam o intervalo QTc, tais como antipsicóticos (incluindo as fenotiazinas), quinidina, disopiramida, procainamida e anti-histamínicos. Os fármacos que reconhecidamente prolongam o intervalo QTc podem aumentar o risco de arritmias ventriculares (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).
Caso sejam administrados fármacos adrenérgicos adicionais por qualquer via, estes devem ser usados com precaução, pois poderá haver potenciação dos efeitos simpáticos farmacologicamente previsíveis do formoterol.
Os antagonistas dos recetores beta-adrenérgicos (bloqueadores β) e o fumarato de formoterol podem inibir os efeitos um dos outros quando administrados concomitantemente. Os bloqueadores beta podem também provocar broncospasmo grave em doentes asmáticos. Deste modo, os doentes com asma não devem ser normalmente tratados com bloqueadores β e isto inclui bloqueadores β usados sob a forma de colírios para o tratamento do glaucoma. Contudo, em certas circunstâncias, como por exemplo, na profilaxia após enfarte do miocárdio, poderá não haver alternativas aceitáveis à utilização de bloqueadores β em doentes com asma. Nesta situação, pode considerar-se a utilização de bloqueadores β cardiosselectivos, embora estes devam ser administrados com precaução.
Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
São limitados os dados relativos à utilização de propionato de fluticasona e fumarato de formoterol, administrados em monoterapia ou em conjunto mas em inaladores separados, ou à utilização desta associação de doses fixas, Flutiform, em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção Dados de segurança pré-clínica).
Não se recomenda a administração de Flutiform durante a gravidez, devendo apenas ser considerada se o benefício esperado para a mão for superior a qualquer possível risco para o feto. Se for este o caso, deverá ser utilizada a dose mínima efetiva necessária para manter um controlo adequado da asma.
Devido ao potencial para os agonistas β interferirem na contratilidade uterina, a utilização de Flutiform no controlo da asma durante o parto deve restringir-se às doentes em que o benefício compensa os riscos.
Amamentação
Não se sabe se o propionato de fluticasona ou o fumarato de formoterol são excretados no leite materno humano. Não pode excluir-se o risco para o lactente. Assim, deverá ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou interromper/abster-se da terapêutica com Flutiform tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados relativos aos efeitos na fertilidade após a administração de Flutiform. Nos estudos realizados em animais, não foram observados efeitos na fertilidade após a administração das substâncias ativas individualmente em doses clinicamente relevantes (ver secção Dados de segurança pré-clínica).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Flutiform sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.
Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis associados ao Flutiform durante o desenvolvimento clínico são apresentados na tabela seguinte, listados por classe de sistema de órgãos. As seguintes categorias de frequência constituem a base para a classificação dos efeitos indesejáveis como: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10,000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.


Classe de Sistema de Órgãos

Evento Adverso

Frequência

Infeções e infestações

Candidíase oral
Infeções fúngicas orais
Sinusite

Raros

Doenças do metabolismo e da nutrição

Hiperglicemia

Raro

Doenças do foro psiquiátrico

Perturbações do sono incluindo insónias
Sonhos estranhos
Agitação

Pouco frequentes

Hiperatividade psicomotora, ansiedade, depressão, agressividade, alterações comportamentais (sobretudo em crianças)

Desconhecida

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias
Tremor
Tonturas

Pouco frequentes

Disgeusia

Raro

Afeções do ouvido e do labirinto

Vertigens

Raros

Cardiopatias

Palpitações
Extrassístoles ventriculares

Pouco frequentes

Angina de peito
Taquicardia

Raros

Vasculopatias

Hipertensão

Raros

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Exacerbação da asma
Disfonia
Irritação na garganta

Pouco frequentes

Dispneia
Tosse

Raros

Doenças gastrointestinais

Boca seca

Pouco frequentes

Diarreia
Dispepsia

Raros

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Erupções cutâneas

Pouco frequente

Prurido

Raro

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Espasmos musculares

Raros

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico
Astenia

Raros

Tal como com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos e falta de ar após a administração. O broncospasmo paradoxal responde a um broncodilatador inalado de ação rápida e deve ser imediatamente tratado. Flutiform deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessário, instituída uma terapêutica alternativa.
Dado que Flutiform contém propionato de fluticasona e fumarato de formoterol, poderá ocorrer um padrão de efeitos indesejáveis idêntico ao notificado para estas substâncias. Os efeitos indesejáveis referidos em seguida encontram-se associados ao propionato de fluticasona e ao fumarato de formoterol, mas não foram observados durante o desenvolvimento clínico do Flutiform:
Propionato de fluticasona: reações de hipersensibilidade incluindo, urticária, prurido, angioedema (sobretudo da face e orofaríngeo), reações anafiláticas. Podem ocorrer efeitos sistémicos dos corticosteroides inalados, particularmente com doses elevadas prescritas por períodos de tempo prolongados. Estes podem incluir Síndrome de Cushing, manifestações Cushingóides, supressão da função suprarrenal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma,  contusões, atrofia cutânea e suscetibilidade para infeções. Poderá verificar-se um compromisso na capacidade de adaptação ao stress. Contudo, os efeitos sistémicos descritos, são muito menos prováveis de ocorrer com os corticosteroides inalados do que com os corticosteroides orais. O tratamento prolongado com doses elevadas de corticosteroides inalados pode originar uma supressão da função suprarrenal clinicamente significativa e uma crise suprarrenal aguda. Poderá ser necessária uma terapêutica adicional com corticosteroides sistémicos durante períodos de stress (traumatismo, cirurgia, infeção).
Fumarato de formoterol: reações de hipersensibilidade (incluindo hipotensão, urticária, edema angioneurótico, prurido, exantema), prolongamento do intervalo QTc, hipocaliemia, náuseas, mialgia, aumento dos níveis sanguíneos de lactato. O tratamento com agonistas β2, como o formoterol pode resultar num aumento dos níveis sanguíneos de insulina, ácidos gordos livres, glicerol e corpos cetónicos.
Têm sido notificadas reações de hipersensibilidade em doentes que usam cromoglicato de sódio inalado como substância ativa. Uma vez que o Flutiform contém apenas uma pequena concentração de cromoglicato de sódio como excipiente, não se sabe se as reações de hipersensibilidade são dependentes da dose.
Na improvável ocorrência de uma reação de hipersensibilidade ao Flutiform, o seu tratamento deve ser iniciado em conformidade com o tratamento padrão para qualquer outra reação de hipersensibilidade, podendo incluir a utilização de anti-histamínicos e outro tratamento, consoante seja necessário. Poderá ser necessário interromper imediatamente a utilização de Flutiform, e caso seja necessário, instituir-se uma terapêutica alternativa para a asma.
Poderá obter-se um alívio da disfonia e da candidíase gargarejando ou bochechando com água ou lavando os dentes após a utilização do produto. A candidíase sintomática pode ser tratada com antifúngicos tópicos mantendo o tratamento com Flutiform.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
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1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)
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Sítio da internet:
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E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
Sobredosagem
Não estão disponíveis dados de ensaios clínicos sobre a sobredosagem com Flutiform; no entanto, apresentam-se em seguida os dados de sobredosagem com ambos os fármacos isoladamente:
Fumarato de formoterol:
Uma sobredosagem de formoterol daria provavelmente origem a uma exacerbação dos efeitos típicos dos agonistas β2; nestes casos podem ocorrer os seguintes efeitos adversos: angina, hipertensão ou hipotensão, palpitações, taquicardia, arritmia, prolongamento do intervalo QTc, cefaleias, tremor, nervosismo, cãibras musculares, boca seca, insónias, fadiga, mal-estar, convulsões, acidose metabólica, hipocaliemia, hiperglicemia, náuseas e vómitos.
O tratamento da sobredosagem com formoterol consiste na interrupção da medicação e instituição de uma terapêutica sintomática e/ou de suporte apropriada. Poderá considerar-se a utilização ponderada de bloqueadores dos recetores β cardiosselectivos, tendo em mente que tal medicação pode induzir broncospasmo. A evidência existente é insuficiente para determinar se a diálise é benéfica em casos de sobredosagem com formoterol. Recomenda-se uma monitorização cardíaca.
Caso seja necessário interromper a terapêutica com Flutiform devido a uma sobredosagem do componente agonista β do fármaco, deve considerar-se uma terapêutica esteroide de substituição apropriada. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados pois pode ocorrer hipocaliemia. Deve considerar-se a reposição dos níveis de potássio.
Propionato de fluticasona:
Uma sobredosagem aguda com propionato de fluticasona não constitui, geralmente, um problema clínico. O único efeito prejudicial após a inalação de uma grande quantidade de fármaco ao longo de um curto período de tempo é a supressão da função do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHS). A função do eixo HHS recupera geralmente em alguns dias, como pode ser verificado pelo doseamento do cortisol plasmático. O tratamento com o corticosteroide inalado deve manter-se com a dose recomendada para controlo da asma.
Existem referências a casos raros de crise suprarrenal aguda. As crianças e adolescentes <16 anos que tomam doses elevadas de propionato de fluticasona: (geralmente ≥1000 microgramas/dia) podem estar particularmente em risco. Os sintomas que apresentam podem ser vagos (anorexia, dor abdominal, perda de peso, cansaço, cefaleias, náuseas, vómitos e hipotensão). Os sintomas típicos de uma crise suprarrenal são uma diminuição do grau de consciência, hipoglicemia e/ou convulsões.
Após a utilização crónica de doses muito elevadas, poderá ocorrer um certo grau de atrofia do córtex suprarrenal e supressão do eixo HHS. Poderá ser necessária uma monitorização da reserva suprarrenal. Possíveis efeitos sistémicos incluem síndrome de Cushing, manifestações Cushingoides, supressão da função suprarrenal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).
No tratamento de uma sobredosagem crónica poderá ser necessário administrar corticosteroides orais ou sistémicos em situações de stress. Todos os doentes em que se pense que exista uma sobredosagem crónica, devem ser tratados como dependentes de esteroides, com uma dose de manutenção adequada de um corticosteroide sistémico. Quando estabilizados, o tratamento deve ser continuado com um corticosteroide inalado na dose recomendada para controlo dos sintomas.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 5.1.1- Aparelho respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Agonistas adrenérgicos beta e 5.1.3.1 Glucocorticoides; Código ATC: R03AK11
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
Flutiform contém propionato de fluticasona e fumarato de formoterol. Os mecanismos de ação de cada um dos componentes encontram-se descritos em seguida. Estes fármacos representam duas classes de medicações (um corticosteroide sintético e um agonista seletivo dos recetores adrenérgicos β2 de longa ação) e, tal como com outras associações de um corticosteroide inalado e um agonista adrenérgico β2 de longa ação, observam-se efeitos aditivos em termos de redução de exacerbações de asma.
Propionato de fluticasona
O propionato de fluticasona é um glucocorticoide trifluorado sintético, com uma potente atividade anti-inflamatória a nível dos pulmões, quando administrado por inalação. O propionato de fluticasona reduz os sintomas e exacerbações da asma com menos efeitos adversos do que quando os corticosteroides são sistemicamente administrados.
Fumarato de formoterol
O fumarato de formoterol é um agonista seletivo dos recetores adrenérgicos β2 de longa ação. O fumarato de formoterol inalado atua localmente como broncodilatador a nível dos pulmões. O início do efeito broncodilatador é rápido, em 1 - 3 minutos e dura, no mínimo, 12 horas após uma dose única.
Flutifor
Em estudos clínicos de 12 semanas realizados em adultos e adolescentes, a adição de formoterol ao propionato de fluticasona melhorou os sintomas de asma e a função pulmonar e reduziu as exacerbações. O efeito terapêutico do Flutiform foi superior ao do propionato de fluticasona isoladamente. Não existem dados comparativos a longo prazo entre o Flutiform e o propionato de fluticasona.
Num estudo clínico de 8 semanas, o efeito do Flutiform na função pulmonar foi, pelo menos, idêntico ao do propionato de fluticasona e do fumarato de formoterol administrados em inaladores separados. Não estão disponíveis dados comparativos a longo prazo de Flutiform versus propionato de fluticasona e fumarato de formoterol. Não se observaram sinais de atenuação dos efeitos terapêuticos do Flutiform em estudos com 12 meses de duração que incluíram doentes adultos e adolescentes.
Foram evidentes tendências de dose-resposta com o Flutiform no que diz respeito a pontos de avaliação finais baseados nos sintomas, com aumento do benefício com doses elevadas versus doses baixas de Flutiform, mais provavelmente em doentes com asma mais grave.
População pediátrica
Num estudo pediátrico realizado ao longo de 12 semanas, o qual incluiu uma extensão de 6 meses para avaliação da segurança a longo prazo, 210 crianças entre 4 - 12 anos foram tratadas com uma dose de manutenção de Flutiform (2 inalações de 50/5 microgramas duas vezes por dia) ou com uma associação fixa de um medicamento comparador. A função pulmonar foi, pelo menos, igual ao da associação fixa do medicamento comparador ao longo das 12 semanas de duração do estudo. Após a fase inicial de 12 semanas, os doentes eram incluídos na extensão de 6 meses. Duzentos e cinco doentes tratados com Flutiform completaram a fase de extensão de 6 meses durante a qual o Flutiform foi seguro e bem tolerado.
Propriedades farmacocinéticas
Propionato de fluticasona:
Absorção
Após a inalação, a absorção sistémica do propionato de fluticasona ocorre sobretudo através dos pulmões e tem revelado estar linearmente relacionada com a dose ao longo do intervalo entre 500 e 2000 microgramas. A absorção é inicialmente rápida e depois prolongada.
Estudos publicados relativos à administração oral de fármaco marcado e não marcado, demonstraram que a biodisponibilidade sistémica absoluta do propionato de fluticasona administrado por via oral é negligenciável (<1%) devido à combinação de uma absorção incompleta no trato GI com um extenso metabolismo de primeira passagem.
Distribuição
Após administração intravenosa, o propionato de fluticasona é extensamente distribuído pelo corpo. A fase de distribuição inicial para o propionato de fluticasona é rápida e consistente com a sua elevada solubilidade lipídica e ligação aos tecidos. O volume de distribuição é de cerca de 4,2 l/kg. A percentagem de propionato de fluticasona ligado às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 91%. O propionato de fluticasona apresenta uma fraca e reversível ligação aos eritrócitos e não se liga de forma significativa à transcortina humana.
Biotransformação
A clearance total do propionato de fluticasona é elevada (em média, 1.093 ml/min), sendo a clearance renal responsável por menos de 0,02% do total. A clearance muito elevada indica uma extensa clearance hepática. O único metabolito em circulação detetado no homem é o derivado 17β-ácido carboxílico do propionato de fluticasona, que se forma por via da subfamília da isoforma 3A4 do citocromo P450 (CYP 3A4). Este metabolito possui, in vitro, uma afinidade inferior (aproximadamente 1/2000) à do fármaco inicial para os recetores do citosol, um glucocorticoide do pulmão humano. No homem, não foram detetados outros metabolitos in vitro usando culturas de células de hepatoma humano.
Eliminação
87 - 100% de uma dose oral é excretada nas fezes, até 75% sob a forma de fármaco não metabolizado. Existe um metabolito principal não ativo.
Após administração intravenosa, o propionato de fluticasona apresenta uma cinética poliexponencial e possui uma semivida de eliminação terminal de cerca de 7,8 horas. Menos de 5% de uma dose marcada radioactivamente é excretada na urina sob a forma de metabolitos e a fração restante é excretada nas fezes sob a forma de fármaco não metabolizado e metabolitos.
Fumarato de formoterol:
Os dados relativos à farmacocinética plasmática do formoterol foram recolhidos em voluntários saudáveis após a inalação de doses superiores ao intervalo de doses recomendadas e em doentes com DPCO após a inalação de doses terapêuticas.
Absorção
Após a inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol por voluntários saudáveis, o formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo uma concentração máxima de 91,6 pg/ml no espaço de 5 minutos após a inalação. Nos doentes com DPCO tratados durante 12 semanas com 12 ou 24 microgramas b.i.d de fumarato de formoterol, as concentrações plasmáticas de formoterol variaram entre 4,0 e 8,9 pg/ml e 8,0 e 17,3 pg/ml, respetivamente após 10 minutos, 2 horas e 6 horas após a inalação.
Os estudos de investigação da excreção urinária cumulativa do formoterol e/ou dos seus enantiómeros (RR) e (SS), após a inalação de formulações de pó seco (12 ‑ 96 microgramas) ou em aerossol (12-96 microgramas), revelaram que a absorção aumentou linearmente com a dose.
Após 12 semanas de administração de 12 microgramas ou 24 microgramas de formoterol em pó ,b.i.d., a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou 63 ‑ 73% em doentes adultos com asma, 19 ‑ 38% em doentes adultos com DPCO e 18 ‑ 84% em crianças, sugerindo uma acumulação modesta e auto-limitativa de formoterol no plasma após uma administração repetida.
Distribuição
A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas é de 61 - 64% (34% principalmente à albumina).
Não existe saturação dos locais de ligação no intervalo de concentrações que se obtém com doses terapêuticas. As concentrações de formoterol usadas para avaliar a ligação às proteínas plasmáticas foram superiores às atingidas no plasma após a inalação de uma dose única de 120 microgramas.
Biotransformação
O formoterol é eliminado principalmente por metabolismo, sendo a glucuronidação direta a principal via de biotransformação; a O-desmetilação seguida de outra glucuronidação constitui outra via. Vias menos importantes envolvem a conjugação do formoterol com sulfato e a desformilação seguida de uma conjugação com sulfato. Várias isozimas catalizam a glucuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e a O-desmetilação (CYP 2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, tornando consequentemente baixo o potencial para a ocorrência de interações medicamentosas metabólicas. Em concentrações terapeuticamente relevantes, o formoterol não inibiu as isozimas do citocromo P450. A cinética do formoterol é semelhante após administração única ou repetida, o que indica a inexistência de uma auto-indução ou inibição do metabolismo.
Eliminação
Em doentes asmáticos e com DPCO tratados durante 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol b.i.d., aproximadamente 10% e 7% da dose foram, respetivamente, recuperadas na urina sob a forma de formoterol inalterado. Em crianças asmáticas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada na urina sob a forma de formoterol inalterado após múltiplas doses de 12 e 24 microgramas. Os enantiómeros (R,R) e (S,S) corresponderam, respetivamente, a 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários saudáveis e após doses únicas e repetidas em doentes asmáticos.
Após uma dose oral única de 3H-formoterol, 59 - 62% da dose foi recuperada na urina e 32 - 34% nas fezes. A clearance renal do formoterol é de 150 ml/min.
Após inalação, a cinética do formoterol no plasma e a taxa de excreção urinária em voluntários saudáveis, indicam uma eliminação bifásica, sendo as semividas de eliminação terminal dos enantiómeros (R, R) e (S, S) de 13,9 e 12,3 horas, respetivamente. O pico de excreção ocorre rapidamente, em 1,5 horas.
Aproximadamente 6,4 - 8% da dose foi recuperada na urina sob a forma de formoterol inalterado, contribuindo os enantiómeros (R, R) e (S, S) com 40% e 60%, respetivamente.
Flutiform - (associação de propionato de fluticasona / fumarato de formoterol)
Vários estudos analisaram as características farmacocinéticas do propionato de fluticasona e do fumarato de formoterol do Flutiform em comparação com os componentes individuais, administrados em conjunto e separadamente.
Existe uma elevada variabilidade tanto dentro do mesmo estudo como entre os vários estudos de farmacocinética; contudo, de um modo geral, verifica-se uma tendência para a exposição sistémica da fluticasona e do formoterol ser inferior com esta combinação fixa de propionato de fluticasona e fumarato de formoterol do que com os componentes individuais administrados em conjunto.
Não foi demonstrada equivalência farmacocinética entre o Flutiform e os componentes isolados que o constituem. Não estão disponíveis dados comparativos a longo prazo do Flutiform versus propionato de fluticasona e fumarato de formoterol (ver secção Propriedades farmacodinâmicas).
Absorção
Flutiform – propionato de fluticasona
Após voluntários saudáveis inalarem uma dose única de 250 microgramas de propionato de fluticasona resultante de 2 inalações de Flutiform 125 microgramas/5 microgramas, o propionato de fluticasona foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo-se em média uma concentração plasmática máxima de fluticasona de 32,8 pg/ml no espaço de 45 minutos após a inalação. Em doentes asmáticos que receberam doses únicas de propionato de fluticasona a partir do Flutiform, obtiveram-se, em média, concentrações plasmáticas máximas de 15,4 pg/ml e 27,4 pg/ml no espaço de 20 minutos e 30 minutos, respetivamente, com doses de 100 microgramas/10 microgramas (2 inalações de Flutiform 50 microgramas/5 microgramas) e 250 microgramas/10 microgramas (2 inalações de Flutiform 125 microgramas/5 microgramas).
Em estudos de doses múltiplas realizados em voluntários saudáveis, com doses de Flutiform de 100 microgramas/10 microgramas, 250 microgramas/10 microgramas e 500 microgramas/20 microgramas, obtiveram-se, em média, concentrações plasmáticas máximas de fluticasona de 21,4, 25,9 a 34,2 e 178 pg/ml, respetivamente. Os resultados para as doses de 100 microgramas/10 microgramas e 250 microgramas/10 microgramas foram gerados com a utilização de um dispositivo sem câmara expansora e os resultados obtidos para a dose de 500 microgramas/20 microgramas foram gerados com a utilização de um dispositivo com câmara expansora. A utilização de uma câmara expansora AeroChamber Plus® aumenta a biodisponibilidade média sistémica (que equivale à absorção pulmonar) da fluticasona em 35% em voluntários saudáveis, em comparação com a administração de Flutiform apenas com um pMDI.
Flutiform – fumarato de formoterol
Após uma dose única de Flutiform em voluntários saudáveis, com uma dose de 20 microgramas de fumarato de formoterol resultante de 2 inalações de Flutiform 250 microgramas/10 microgramas obteve-se, em média, uma concentração plasmática máxima de formoterol de 9,92 pg/ml no espaço de 6 minutos após a inalação. Após doses múltiplas, com 20 microgramas de fumarato de formoterol resultante de 2 inalações de Flutiform 250 microgramas/10 microgramas obteve-se, em média, uma concentração plasmática máxima de formoterol de 34,4 pg/ml.
A utilização de uma câmara expansora AeroChamber Plus diminui a biodisponibilidade média sistémica do formoterol em 25% em voluntários saudáveis, em comparação com a administração de Flutiform apenas com um pMDI. Tal deve-se provavelmente a uma redução da absorção a partir do trato gastrointestinal quando se utiliza a câmara expansora, contrariando o correspondente esperado aumento na absorção pulmonar.
Distribuição
Não existem atualmente informações específicas relativas à ligação às proteínas plasmáticas do propionato de fluticasona e do fumarato de formoterol do Flutiform.
Biotransformação
Não existem atualmente dados relativos ao metabolismo do propionato de fluticasona e do fumarato de formoterol especificamente resultantes da inalação de Flutiform.
Eliminação
Propionato de fluticasona
Após a inalação de propionato de fluticasona resultante de 2 inalações de Flutiform 250 microgramas/10 microgramas, o propionato de fluticasona possui uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 14,2 h.
Fumarato de formoterol
Após a inalação de fumarato de formoterol resultante de 2 inalações de Flutiform 250 microgramas/10 microgramas, o fumarato de formoterol possui uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 6,5 h. Menos de 2% de uma dose única de fumarato de formoterol do Flutiform é excretada na urina.
Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade observada nos estudos realizados em animais com fumarato de formoterol e propionato de fluticasona, administrados em associação ou separadamente, consiste principalmente na ocorrência de efeitos associados a uma atividade farmacológica exagerada. Os efeitos no sistema cardiovascular estão relacionados com a administração de formoterol e incluem hiperemia, taquicardia, arritmias e lesões no miocárdio. Não se observou nem um aumento da toxicidade nem a ocorrência de alterações inesperadas após a administração da associação.
Os estudos de reprodução realizados com Flutiform em ratos e coelhos confirmaram os conhecidos efeitos embrio-fetais dos dois componentes individuais, incluindo atraso do desenvolvimento fetal, ossificação incompleta, letalidade embrionária, fenda palatina, edema e alterações esqueléticas. Estes efeitos foram observados com exposições inferiores às esperadas com a utilização da dose clínica máxima recomendada. Observou-se alguma redução da fertilidade em ratos machos com uma muito elevada exposição sistémica ao formoterol.
Nem o fumarato de formoterol nem o propionato de fluticasona foram genotóxicos nos testes padrão realizados in vitro e in vivo, quando testados individualmente. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a associação. Não foi identificado qualquer potencial carcinogénico para o propionato de fluticasona. Observou-se um ligeiro aumento na incidência de tumores benignos no aparelho reprodutor de ratos e ratinhos fêmea após a administração de formoterol. Este efeito é considerado como um efeito de classe em roedores após uma exposição prolongada a doses elevadas de agonistas β2 e não sugere qualquer risco potencial de carcinogenicidade na espécie humana.
Estudos pré-clinicos realizados com HFA 227 não revelaram qualquer risco especial para a espécie humana, com base em estudos de toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade na reprodução.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
Lista dos excipientes
Cromoglicato de sódio
Etanol anidro
Hidrofluoralcano (HFA 227)
Incompatibilidades
Não aplicável.
Prazo de validade
2 anos
Prazo de validade durante a utilização: 3 meses após a abertura da saqueta de alumínio.
Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Não refrigerar ou congelar. Se o inalador for exposto a condições de congelação, o doente deverá ser aconselhado a manter o inalador à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois voltar a testar o inalador (ver secção Posologia e modo de administração).
O recipiente contém um líquido pressurizado. Não exponha a temperaturas superiores a 50°C. Não o perfure, quebre ou queime, mesmo quando aparentemente vazio.
Natureza e conteúdo do recipiente
120 inalações por inalador.
O dispositivo de inalação é branco e possui integrado um indicador de doses cinzento e um aplicador bocal com uma tampa cinzenta clara. A suspensão está contida num recipiente de alumínio pressurizado que possui uma válvula de medição padrão. Este recipiente encontra-se inserido num dispositivo de inalação premir-e-inspirar e o aplicador bocal possui uma tampa (ambos de polipropileno) e um indicador de doses integrado que indica o número de inalações que restam. Cada recipiente permite 120 inalações. O inalador MDI é fornecido numa saqueta de alumínio laminado dentro de uma cartonagem.
Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais para a eliminação.
Para instruções detalhadas relativamente à utilização do medicamento, consulte a secção Posologia e modo de administração.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Mundipharma Farmacêutica Lda
Lagoas Park – Edifício 8
2740-268 Porto Salvo
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Flutiform 50 µg/dose + 5 µg/dose - nº registo: 5488226
Flutiform 125 µg/dose + 5 µg/dose - nº registo: 5488234
Flutiform 250 µg/dose + 10 µg/dose - nº registo: 5488242
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 10 de Dezembro de 2012
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Fevereiro 2016

   
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