CERVARIX

Suspensão Injetável em seringa pré-cheia

Vacina contra o Papilomavírus Humano [Tipos 16, 18] (Recombinante, com adjuvante, adsorvida)

COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Lista completa de excipientes: Ver Lista dos excipientes.

FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão injetável em seringa pré-cheia.

Suspensão branca e turva.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Indicações terapêuticas

Cervarix é uma vacina para administração a partir dos 9 anos de idade para a prevenção das lesões pré-malignas genitais (colo do útero, vulva e vagina) e do cancro do colo do útero causalmente relacionados com determinados tipos oncogénicos de Papilomavírus Humano (HPV). Ver secções Advertências e precauções especiais de utilização e Propriedades farmacodinâmicas para informações importantes acerca dos dados que suportam esta indicação.

Cervarix deve ser utilizado em conformidade com as recomendações oficiais.

Posologia e modo de administração

Posologia

A vacinação recomendada consiste em 3 doses de 0,5 ml administradas separadamente de acordo com o esquema: 0, 1 e 6 meses.

Caso seja necessária flexibilidade no esquema de vacinação, a segunda dose pode ser administrada entre 1 mês e 2,5 meses após a primeira dose e a terceira dose entre 5 e 12 meses após a primeira dose.

Não foi estabelecida a necessidade de uma dose de reforço (ver secção Propriedades farmacodinâmicas).

Recomenda-se que os indivíduos que receberam a primeira dose de Cervarix completem o esquema de vacinação de 3 doses com Cervarix (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).

População pediátrica

Não é recomendada a utilização de Cervarix em raparigas com idade inferior a 9 anos devido à ausência de dados de segurança e imunogenicidade neste grupo etário.

Modo de administração

Cervarix destina-se a injeção por via intramuscular na região deltoide (ver também secções Advertências e precauções especiais de utilização e Interações medicamentosas e outras formas de interação).

Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Lista de excipientes.

A administração de Cervarix deve ser adiada nos indivíduos que apresentem doença febril aguda grave. Contudo, a presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não constitui uma contraindicação para a imunização.

Advertências e precauções especiais de utilização

A decisão de vacinar uma determinada mulher deve ter em consideração o seu risco de exposição anterior ao HPV e o potencial benefício obtido com a vacinação.

Tal como com todas as vacinas injetáveis, deverá dispor-se sempre de pronta supervisão clínica e tratamento adequado, em caso de ocorrência de uma reação anafilática rara após a administração da vacina.

Pode ocorrer síncope (desmaio) após ou mesmo antes de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes como uma resposta psicogénica à injeção por agulhas. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos tais como distúrbios visuais transitórios, parestesia, movimentos tonicoclónicos dos membros durante a recuperação. É importante que estejam implementados procedimentos que evitem as lesões pelos desmaios.

Cervarix não deve, em circunstância alguma, ser administrado por via intravascular ou intradérmica.

Não existe informação disponível sobre a administração de Cervarix por via subcutânea.

Tal como com outras vacinas administradas por via intramuscular, Cervarix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia nestes indivíduos, após administração por via intramuscular.

Tal como com qualquer outra vacina, poderá não ser evidente uma resposta imunitária protetora em todos os indivíduos vacinados.

Cervarix apenas irá conferir proteção contra a patologia causada pelos tipos 16 e 18 do HPV e, em certa medida, contra a patologia causada por alguns outros tipos oncogénicos de HPV relacionados (ver secção Propriedades farmacodinâmicas). Por conseguinte, devem continuar a utilizar-se as precauções adequadas contra as doenças sexualmente transmissíveis.

Cervarix destina-se exclusivamente a uso profilático e não tem efeito sobre as infeções ativas por HPV ou na doença clinicamente estabelecida. Cervarix não demonstrou efeito terapêutico. A vacina não está, portanto, indicada no tratamento do cancro do colo do útero ou da neoplasia intraepitelial cervical (CIN). Também não se destina a prevenir a progressão de outras lesões relacionadas com o HPV estabelecidas, nem de infeções existentes por HPV dos tipos incluídos na vacina ou não incluídos na vacina (ver secção Propriedades farmacodinâmicas “Eficácia em mulheres com evidência de infeção por HPV-16 ou HPV-18 no início do estudo.”).

A vacinação não substitui o rastreio regular ao colo do útero. Uma vez que nenhuma vacina é 100% eficaz e Cervarix não irá conferir proteção contra todos os tipos de HPV nem contra as infeções existentes por HPV, o rastreio de rotina ao colo do útero continua a ter uma importância crucial e deverá seguir as recomendações locais.

A duração da proteção não está totalmente estabelecida. A altura e a necessidade de dose(s) de reforço não foram estabelecidas.

Não existe informação sobre a utilização de Cervarix em indivíduos com deficiente resposta imunitária, tais como doentes infetados pelo VIH ou doentes sob terapêutica imunossupressora. Tal como com outras vacinas, poderá não ser evidente uma resposta imunitária adequada nestes indivíduos.

Não existe informação de segurança, de imunogenicidade ou de eficácia que justifique a permutabilidade de Cervarix por outras vacinas contra o HPV.

Interações medicamentosas e outras formas de interação

Em todos os estudos clínicos foram excluídos os indivíduos que receberam imunoglobulinas ou produtos derivados do sangue nos 3 meses anteriores à primeira dose da vacina.

Utilização com outras vacinas

Cervarix pode ser administrado concomitantemente com a vacina de reforço combinada contendo difteria (d), tétano (T) e tosse convulsa [acelular] (pa) com ou sem poliomielite inativada (IPV), (vacinas dTpa e dTpa-IPV), sem interferência clinicamente relevante com resposta em anticorpos a todos os componentes de qualquer uma das vacinas. A administração sequencial da vacina combinada dTpa-IPV seguida da administração de Cervarix um mês depois tendeu a originar GMTs anti-HPV16 e anti-HPV18 inferiores, comparativamente a Cervarix isolado. A relevância clínica desta observação não é conhecida.

Cervarix pode ser administrado concomitantemente com a vacina combinada contra a hepatite A (inativada) e hepatite B (ADNr) (Twinrix) ou com a vacina contra a hepatite B (ADNr) (Engerix B).

A administração de Cervarix ao mesmo tempo que Twinrix não demonstrou interferência clinicamente relevante na resposta em anticorpos para os antigénios HPV e hepatite A. As concentrações médias geométricas de anticorpos anti-HBs foram significativamente inferiores na coadministração, mas a relevância clínica desta observação não é conhecida uma vez que a taxa de seroprotecção permanece inalterada. A proporção de indivíduos que atingiram anti-HBs ≥ 10 mUI/ml foi de 98,3% para a administração concomitante e de 100% para a administração de Twinrix isolado. Foram observados resultados semelhantes quando Cervarix foi administrado concomitantemente com Engerix B, tendo 97,9% dos indivíduos atingido anti-HBs ≥ 10 mUI/ml, comparativamente a 100% para Engerix B administrado isoladamente.

Se a administração de Cervarix for na mesma altura que outra vacina injetável, as vacinas devem ser sempre administradas em diferentes locais de injeção.

Utilização com contracetivos hormonais

Nos estudos clínicos de eficácia, aproximadamente 60% das mulheres que receberam Cervarix utilizavam contracetivos hormonais. Não há evidência de que a utilização de contracetivos hormonais tenha impacto na eficácia de Cervarix.

Utilização com medicamentos imunossupressores sistémicos

Tal como com outras vacinas, pode antecipar-se que os doentes sob tratamento imunossupressor possam não evidenciar resposta adequada.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não foram realizados estudos específicos com a vacina em mulheres grávidas. No entanto, durante o programa de desenvolvimento clínico, foi notificado um total de 10.476 gravidezes incluindo 5.387 em mulheres vacinadas com Cervarix. Globalmente, as proporções em que a gravidez teve consequências específicas (por exemplo, lactente normal, lactentes com anomalias, incluindo anomalias congénitas, parto prematuro e aborto espontâneo) foram idênticas entre os grupos de tratamento.

Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção Dados de segurança pré-clínica).

Esta informação é insuficiente para recomendar a utilização de Cervarix durante a gravidez.

A vacinação deve, portanto, ser adiada até ao término da gravidez.

Amamentação

O efeito nos lactentes da administração materna de Cervarix não foi avaliado nos estudos clínicos.

Cervarix deve apenas ser administrado durante o aleitamento quando as possíveis vantagens sejam superiores aos possíveis riscos.

Fertilidade

Não existe informação sobre a fertilidade disponível.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Nos estudos clínicos que incluíram raparigas e mulheres com idades dos 10 aos 72 anos (das quais 79,2% tinham 10-25 anos no momento da inclusão), Cervarix foi administrado a 16.142 indivíduos, enquanto que 13.811 receberam o controlo. Estes indivíduos foram seguidos quanto a acontecimentos adversos graves durante todo o período de estudo. Num sub-grupo pré-definido de indivíduos (Cervarix = 8.130 versus controlo = 5.786), os acontecimentos adversos foram seguidos durante 30 dias após cada injeção.

A reação adversa observada com maior frequência após administração da vacina foi dor no local da injeção, que ocorreu após 78% de todas as doses. A maioria destas reações foi de gravidade ligeira a moderada e não foi de longa duração.

Lista das reações adversas

As reações adversas consideradas como sendo pelo menos possivelmente relacionadas com a vacinação foram classificadas por frequência.

As frequências são notificadas como:

Muito frequentes (>1/10)

Frequentes (>1/100, <1/10)

Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100)

·  Informação dos ensaios clínicos

Infeções e infestações:

Pouco frequentes: infeção do trato respiratório superior

Doenças do sistema nervoso:

Muito frequentes: cefaleias

Pouco frequentes: tonturas

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes: comichão/prurido, erupções cutâneas, urticária

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Muito frequentes: mialgia

Frequentes: artralgia

Perturbações gerais e alterações no local de administração:

Muito frequentes: reações no local da injeção, incluindo dor, vermelhidão, inchaço; fadiga

Frequentes: febre (≥38°C)

Pouco frequentes: outras reações no local da injeção, tais como endurecimento, parestesia local

Foi observado um perfil de segurança semelhante nos indivíduos com infeção por HPV existente ou anterior, comparativamente aos indivíduos negativos para o ADN do HPV oncogénico ou seronegativos para os anticorpos HPV-16 e HPV-18.

·  Informação de pós-comercialização

Uma vez que estes acontecimentos foram notificados espontaneamente, não é possível estimar com certeza as suas frequências.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Linfadenopatia

Doenças do sistema imunitário

Reações alérgicas (incluindo reações anafiláticas e anafilactóides), angioedema

Doenças do sistema nervoso

Síncope ou resposta vasovagal a injeções, por vezes acompanhada de movimentos tonicoclónicos (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).

Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, Vacinas contra o papilomavírus, código ATC: J07BM02

Mecanismo de ação

Cervarix é uma vacina recombinante não infeciosa com adjuvante preparada a partir de partículas tipo vírus (VLPs) altamente purificadas da principal proteína L1 da cápside dos tipos de HPV oncogénicos 16 e 18. Uma vez que as VLPs não contêm ADN viral não podem infetar as células, reproduzir-se ou provocar doença. Estudos em animais demonstraram que a eficácia das vacinas VLP L1 é largamente mediada pelo desenvolvimento da resposta imunitária humoral.

Estima-se que o HPV-16 e HPV-18 sejam responsáveis por cerca de 70% dos casos de cancro do colo do útero e por 70% dos casos de neoplasia intraepitelial da vagina e da vulva de alto grau relacionados com o HPV. Há outros tipos de HPV oncogénicos, que também causam cancro do colo do útero (cerca de 30%). Os HPV-45, -31 e -33 são os 3 mais frequentes tipos de HPV não incluídos na vacina identificados no carcinoma das células escamosas do colo do útero (12,1%) e no adenocarcinoma (8,5%).

Na secção 4.1, o termo “lesões pré-malignas genitais” corresponde a Neoplasia Intraepitelial Cervical de alto grau (CIN2/3), neoplasia intraepitelial da vulva de alto grau (VIN2/3) e neoplasia intraepitelial da vagina de alto grau (VaIN2/3).

Estudos clínicos

Eficácia clínica em mulheres dos 15 aos 25 anos de idade

A eficácia de Cervarix foi avaliada em dois ensaios clínicos de fase II e III, controlados, em dupla ocultação e aleatorizados, que incluíram um total de 19.778 mulheres dos 15 aos 25 anos.

O ensaio clínico de fase II (estudo 001/007) incluiu apenas mulheres que:

–  Eram negativas para o ADN do HPV oncogénico dos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68

–  Eram seronegativas para o HPV-16 e HPV-18 e

–  Tinham citologia normal

O objetivo primário de eficácia foi a incidência de infeção com HPV-16 e/ou HPV-18. A infeção persistente aos doze meses foi avaliada como objetivo de eficácia adicional.

O ensaio clínico de fase III (estudo 008) incluiu mulheres sem rastreio prévio para a presença de infeção por HPV, i.e., independentemente da citologia, HPV serológico e ADN HPV basais.

O objetivo primário de eficácia foi CIN2+ associado a HPV-16 e/ou HPV-18 (HPV-16/18). A Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN) de grau 2 e 3 (CIN2/3) e o adenocarcinoma in situ (AIS) do colo do útero foram utilizados nos ensaios clínicos como marcadores indiretos de cancro do colo do útero.

Os objetivos secundários incluíram a infeção persistente aos 6 e aos 12 meses.

A infeção persistente com duração de pelo menos 6 meses também mostrou ser um marcador indireto relevante para o cancro do colo do útero.

Eficácia profilática contra a infeção por HPV-16/18 numa população sem infeção pré-existente pelos tipos de HPV oncogénico

No estudo 001 as mulheres (N=1.113) foram vacinadas e avaliadas quanto à eficácia até ao mês 27. Um sub-grupo de mulheres (N=776) vacinadas no estudo 001 foi seguido no estudo 007 até 6,4 anos (aproximadamente 77 meses) após a primeira dose (seguimento médio de 5,9 anos). No estudo 001 ocorreram cinco casos de infeção persistente aos 12 meses por HPV-16/18 (4 por HPV-16; 1 por HPV-18) no grupo controlo e um caso de HPV-16 no grupo vacinado. No estudo 007, a eficácia de Cervarix contra a infeção persistente aos 12 meses por HPV-16/18, foi de 100% (IC 95%: 80,5; 100). Ocorreram dezasseis casos de infeção persistente por HPV-16 e cinco casos de infeção persistente por HPV-18, todos no grupo controlo.

No estudo HPV-023, indivíduos da coorte do Brasil (N=437) do estudo 001/007 foram seguidos, em média, durante 8,9 anos (desvio padrão de 0,4 anos) após a primeira dose. Ao final do estudo, não ocorreram casos de infeção ou de lesões histopatológicas associados com HPV-16 ou HPV-18 no grupo da vacina no estudo HPV-023. No grupo do placebo, ocorreram 4 casos de infeção persistente as 6 meses e 1 caso de infeção persistente aos 12 meses. O estudo não estava potenciado para demonstrar uma diferença entre o grupo da vacina e o grupo placebo para estes objetivos.

Eficácia profilática contra o HPV-16/18 nas mulheres sem infeção pré-existente pelo HPV-16 e/ou HPV-18

No estudo HPV-008, as análises primárias de eficácia foram conduzidas na coorte segundo o protocolo (According to Protocol cohort- ATP) (coorte ATP: incluindo mulheres que receberam 3 doses de vacina e eram ADN negativas e seronegativas ao mês 0 e ADN negativas ao mês 6 para o tipo de HPV considerado na análise). Esta coorte incluiu mulheres com citologia normal ou de baixo grau à entrada do estudo e excluiu apenas mulheres com citologia de alto grau (0,5% da população total). A contagem de casos para a coorte ATP teve início no dia 1 após a terceira dose de vacina.

Globalmente, 74% das mulheres incluídas não apresentava infeção por qualquer dos dois tipos de HPV-16 e HPV-18 (ou seja, eram ADN negativas e seronegativas no início do estudo).

Foram realizadas duas análises no ensaio clínico HPV-008: uma análise desencadeada por acontecimentos realizada quando fossem acumulados pelo menos 36 casos de CIN2+ associados a HPV-16/18 na coorte ATP e uma análise de fim do ensaio clínico.

A eficácia da vacina contra o objetivo primário CIN2+ encontra-se na Tabela 1. Numa análise suplementar, foi avaliada a eficácia da vacina contra CIN3+ por relacionados de HPV-16/18.

Tabela 1: Eficácia da vacina contra lesões do colo do útero de alto grau, associadas a HPV-16/18 (coorte ATP)

Na análise desencadeada por acontecimentos, a eficácia foi de 92,9% (IC 96,1%:79,9;98,3) contra CIN2+ e de 80% (IC 96,1%: 0,3;98,1) contra CIN3+. Além disso, a eficácia estatisticamente significativa da vacina foi demonstrada individualmente contra CIN2+ associados a HPV-16 e HPV-18.

A investigação adicional dos casos com tipos múltiplos de HPV considerou os tipos de HPV detetados através de reação em cadeia da polimerase (Polymerase Chain Reaction - PCR) em pelo menos uma das duas amostras citológicas anteriores, para além dos tipos detetados na lesão, para distinguir o(s) tipo(s) de HPV com maior probabilidade de serem responsáveis pela lesão (atribuição do tipo de HPV). Esta análise post-hoc excluiu casos (no grupo da vacina e no grupo de controlo) que não foram considerados como estando causalmente associados com as infeções por HPV-16 ou HPV-18 adquiridas durante o ensaio.

Com base na análise post-hoc de atribuição do tipo de HPV, houve 1 caso de CIN2+ no grupo da vacina versus 92 casos no grupo de controlo (Eficácia de 98,9% (IC 95%: 93,8; 100)) e nenhum caso CIN3+ no grupo da vacina versus 22 casos no grupo de controlo (Eficácia de 100% (IC 95%: 81,8; 100)) na análise de fim do ensaio clínico.

Na análise desencadeada por acontecimentos, a eficácia da vacina contra CIN1 associado a HPV 16/18 observada na coorte ATP foi de 94,1% (IC 96,1%: 83,4;98,5). A eficácia da vacina contra CIN1+ associados a HPV 16/18, observada na coorte ATP foi de 91,7% (IC 96,1%: 82,4;96,7). Na análise de fim do ensaio clínico, a eficácia da vacina contra CIN1 associado a HPV 16/18 observada na coorte ATP foi de 92,8% (IC 95%: 87,1;96,4).

Na análise de fim do ensaio clínico, verificaram-se 2 casos de VIN2+ ou VaIN2+ associados com o HPV-16 ou HPV-18 no grupo da vacina e 7 casos no grupo de controlo, na coorte ATP. O estudo não estava potenciado para demonstrar uma diferença entre a vacina e o grupo de controlo para estes objetivos.

A eficácia da vacina contra os objetivos virológicos (infeção persistente aos 6 meses e aos 12 meses) associados a HPV-16/18, observada na coorte ATP no final do ensaio clínico, é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia da vacina relativamente aos objetivos virológicos associados a HPV-16/18 (coorte ATP)

Os resultados de eficácia na análise desencadeada por acontecimentos foram de 94,3% (IC 96,1%: 91,5;96,3) contra a infeção persistente aos 6 meses e de 91,4% (IC 96,1%: 89,4;95,4) contra a infeção persistente aos 12 meses.

Eficácia contra HPV-16/18 em mulheres com evidência de infeção por HPV-16 ou HPV-18 no início do estudo.

Não houve evidência de proteção contra a doença causada por tipos de HPV para os quais as participantes eram positivas para o ADN do HPV no início do estudo. Contudo, as participantes já infetadas (positivas para o ADN de HPV) com um dos tipos de HPV da vacina, previamente à vacinação, ficaram protegidas da doença clínica causada pelo outro tipo de HPV. 9

Eficácia contra os tipos 16 e 18 de HPV em mulheres com e sem infeção ou doença anterior

A coorte total vacinada (Total Vaccinated Cohort - TVC) incluiu todas as participantes que receberam pelo menos uma dose da vacina, independentemente do seu estado quanto ao ADN de HPV, citologia e estado serológico no início do estudo. Esta coorte incluiu mulheres com ou sem infeção atual e/ou anterior por HPV. A contagem de casos para o TVC teve início no dia 1 após a primeira dose.

As eficácias estimadas são mais baixas no TVC, dado que esta coorte inclui mulheres com infeções/lesões pré-existentes, para as quais não se prevê que Cervarix tenha impacto.

O TVC pode aproximar-se à população geral de mulheres na faixa etária dos 15-25 anos.

A eficácia da vacina contra lesões do colo do útero de alto grau, associadas a HPV-16/18 e observadas no TVC no final do ensaio clínico, é apresentada na Tabela 3.

Tabela 3: Eficácia da vacina contra lesões do colo do útero de alto grau, associadas a HPV-16/18 (TVC)

A eficácia da vacina contra os objetivos virológicos (infeção persistente aos 6 meses e aos 12 meses) associados a HPV-16/18, observada no TVC no final do ensaio clínico, é apresentada na Tabela 4.

Tabela 4: Eficácia da vacina relativamente aos objetivos virológicos associados a HPV-16/18 (TVC)

Impacto global da vacina no peso da patologia do colo do útero causada pelo HPV

No estudo HPV-008, foi comparada a incidência de lesões do colo do útero de alto grau entre o grupo do placebo e da vacina, independentemente do tipo de ADN de HPV da lesão. Nas coortes TVC e TVC sem infeção anterior, foi demonstrada a eficácia da vacina contra lesões do colo do útero de alto grau no final do ensaio clínico (Tabela 5).

O TVC sem infeção anterior é um subgrupo do TVC, que inclui mulheres com citologia normal e que eram negativas para o ADN de HPV de 14 tipos oncogénicos de HPV e seronegativas para HPV-16 e HPV-18 no início do estudo.

Tabela 5: Eficácia da vacina contra lesões do colo do útero de alto grau, independentemente do tipo de ADN de HPV na lesão

Na análise de fim do ensaio clínico, Cervarix reduziu os procedimentos terapêuticos definitivos para o colo do útero (incluindo ansa diatérmica [loop electrosurgical excision procedure, LEEP], conização a frio e procedimentos com laser) em 70,2% (IC 95%: 57,8;79,3) no TVC sem infeção anterior e em 33,2% (IC 95%: 20,8;43,7) no TVC.

Eficácia protetora cruzada

Foi avaliada a eficácia protetora cruzada de Cervarix contra os objetivos histopatológicos e virológicos (infeção persistente) no estudo HPV-008 para 12 tipos de HPV oncogénicos não incluídos na vacina. O estudo não estava potenciado para avaliar a eficácia contra a doença causada por cada tipo individual de HPV. A análise contra o objetivo primário foi confundida por coinfeções múltiplas nas lesões CIN2+. Ao contrário dos objetivos histopatológicos, os objetivos virológicos são menos confundidos pelas infeções múltiplas.

Os HPV-31, 33 e 45 mostraram uma proteção cruzada consistente para os objetivos de infeção persistente aos 6 meses e CIN2+ em todas as coortes do estudo.

No final do ensaio clínico, eficácia da vacina contra a infeção persistente aos 6 meses e CIN2+ associados aos tipos oncogénicos de HPV não incluídos na vacina individualmente é apresentada na Tabela 6 (coorte ATP).

Tabela 6: Eficácia da vacina para os tipos oncogénicos de HPV não incluídos na vacina

Eficácia clínica em mulheres com 26 anos de idade e superior

A eficácia clínica de Cervarix foi avaliada num ensaio clínico, em dupla ocultação, com aleatorização de fase III (HPV-015) que incluiu um total de 5777 mulheres com 26 anos de idade e superior. O estudo foi realizado na América do Norte, América Latina, Ásia Pacífico e Europa, tendo sido permitida a inclusão de mulheres com história prévia de doença/infeção por HPV. Quando todos os indivíduos completaram a visita ao mês 48 foi realizada uma análise interina.

A análise primária de eficácia foi realizada na coorte ATP para a eficácia e no TVC.

A eficácia da vacina contra a infeção persistente aos 6 meses por HPV 16/18 (marcador indireto relevante para o cancro do colo do útero) encontra-se sumarizada na tabela seguinte.

Tabela 7: Eficácia da vacina contra a infeção persistente aos 6 meses (IP 6M) com HPV 16/18 na ATP e TVC

A eficácia da vacina contra a infeção persistente aos 6 meses foi de 79,1% (IC 97,7% [27,6; 95,9]) para o HPV-31 e 76,9% (IC 97,7% [18,5; 95,6]) para o HPV-45 na coorte ATP (3 doses de vacina, ADN negativas aos mês 0 e 6 para o tipo de HPV relevante HPV).

A eficácia da vacina contra a infeção persistente aos 6 meses foi de 23,2% (IC 97,7% [-23,3; 52,5]) para o HPV-31 e 67,7% (IC 97,7% [35,9; 84,9]) para o HPV-45 no TVC.

Imunogenicidade:

Resposta imunitária a Cervarix após o esquema de vacinação primário:

Para as vacinas contra o HPV, não foi identificado um nível mínimo de anticorpos associado à proteção contra a CIN de grau 2 ou 3 ou contra a infeção persistente relacionada com os tipos de HPV da vacina.

A resposta dos anticorpos ao HPV-16 e HPV-18 foi medida por um tipo específico direto de ELISA (versão 2, metodologia MedImmune, modificada pela GSK) que demonstrou correlação com o doseamento por neutralização baseado no pseudo-virião (PBNA).

A imunogenicidade induzida pelas três doses de Cervarix foi avaliada em 5.465 participantes femininos dos 9 aos 55 anos de idade.

Nos ensaios clínicos, um mês após a terceira dose, mais de 99% das participantes inicialmente seronegativas apresentavam seroconversão para ambos os tipos 16 e 18 do HPV. Os Títulos Médios Geométricos (GMT) de IgG induzidos pela vacina eram muito superiores aos títulos observados nas mulheres previamente infetadas mas com infeção por HPV erradicada (infeção natural). As participantes inicialmente seropositivas e seronegativas atingiram títulos semelhantes após vacinação.

Persistência da resposta imunitária a Cervarix

O estudo 001/007, que incluiu mulheres dos 15 aos 25 anos de idade na altura da vacinação, avaliou a resposta imunitária contra o HPV-16 e HPV-18 até aos 76 meses após a administração da primeira dose da vacina. O estudo 023 (um subgrupo do estudo 001/007) continuou a avaliar a resposta imunitária até aos 113 meses. 92 indivíduos no grupo da vacina apresentavam dados de imunogenicidade no intervalo [M107-M113] após a primeira dose da vacina com uma mediana de seguimento de 8,9 anos. Destes indivíduos, 100% (IC 95%: 96,1%; 100) continuavam seropositivos para o HPV-16 e HPV-18 pelo ensaio de ELISA.

Os GMT de IgG induzidos pela vacina para ambos HPV-16 e HPV 18 atingiram o valor máximo ao mês 7 e depois diminuíram até estabilizarem do mês 18 até ao intervalo [M107-M113], com GMT por ELISA para o HPV-16 e HPV-18 de pelo menos ainda 10 vezes superiores aos GMT por ELISA observados em mulheres que erradicaram uma infeção natural por HPV.

No estudo 008, a imunogenicidade até ao mês 48 foi semelhante à resposta observada no estudo 001. Observou-se um perfil cinético semelhante com os anticorpos neutralizantes.

Num outro ensaio clínico (estudo 014) realizado em mulheres com idades dos 15 aos 55 anos, todas seroconverteram para ambos os tipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose (no mês 7). Contudo, os GMT foram inferiores nas mulheres com idade superior a 25 anos. No entanto, todas as participantes permaneceram seropositivas para ambos os tipos durante a fase de seguimento (até ao mês 18), mantendo um nível de anticorpos com uma ordem de magnitude superior ao observado após infeção natural.

Evidência de resposta anamnésica (memória imunológica)

No estudo 024 (um subgrupo do estudo 001/007), foi administrada uma dose de carga (challenge) de Cervarix a 65 indivíduos, com um intervalo médio de 6,8 anos após a administração da primeira dose de vacina. Observou-se uma resposta imunitária anamnésica para o HPV-16 e HPV-18 (através de ELISA) uma semana e um mês após a dose de carga, os GMTs um mês após a dose de carga ultrapassaram os observados um mês após a vacinação primária com 3 doses.

Ligação entre a eficácia de Cervarix nas mulheres adultas jovens e nas adolescentes

Numa análise agrupada, 99,7% e 100% das participantes femininas com 9 anos de idade apresentavam seroconversão para os tipos 16 e 18 de HPV, respetivamente, após a terceira dose (no mês 7) com GMT 1,4 vezes e 2,4 vezes superiores, no mínimo, comparativamente a participantes femininas com idades entre 10-14 anos e 15 aos 25 anos de idade, respetivamente.

Em dois estudos clínicos realizados em raparigas e adolescentes com idades entre os 10 e os 14 anos, todas as participantes apresentavam seroconversão para ambos os tipos 16 e 18 de HPV, após a terceira dose (no mês 7), com GMT 2 vezes superiores, no mínimo, comparativamente a mulheres com idades entre os 15 e os 25 anos. A eficácia de Cervarix em raparigas dos 9 aos 14 anos de idade é inferida com base nestes resultados de imunogenicidade.

Imunogenicidade em mulheres com 26 anos de idade e superior

No estudo de Fase III (HPV-015) realizado em mulheres com 26 anos e superior, no ponto relativo ao mês 48, isto é, 42 meses após a finalização do esquema de vacinação completo, 100% e 99,4% das mulheres inicialmente seronegativas permaneciam seropositivas para os anticorpos anti-HPV16 e anti-HPV18, respetivamente. Todas as mulheres inicialmente seropositivas permaneciam seropositivas para os anticorpos anti-HPV16 e anti-HPV18. Os títulos de anticorpos atingiram o valor máximo ao mês 7, depois diminuíram gradualmente até o mês 18 e estabilizaram atingindo um planalto até ao mês 48.

Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e aguda, tolerância local, fertilidade, toxicidade embrio-fetal e pós-natal (até final do período de lactação).

Os dados serológicos sugerem a transferência de anticorpos anti-HPV16 e anti-HPV18 através do leite, durante o período de lactação no rato. Contudo, desconhece-se se os anticorpos induzidos pela vacina são excretados no leite humano.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

Lista dos excipientes

Cloreto de sódio (NaCl)

Fosfato monossódico di-hidratado (NaH₂PO₄.₂H2O)

Água para preparações injetáveis

Para adjuvante, ver secção Composição qualitativa e quantitativa.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Prazo de validade

4 anos.

Após ser retirado do frigorífico, Cervarix deve ser administrado assim que possível.

Contudo, para os recipientes monodose foi demonstrada a estabilidade quando armazenados fora do frigorífico até 3 dias a temperaturas entre 8ºC e 25ºC ou até 1 dia a temperaturas entre 25ºC e 37ºC.

Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml de suspensão em seringa pré-cheia (vidro tipo I) com travão de êmbolo (borracha butílica) com ou sem agulhas.

Embalagens de 1 e 10 seringas pré-cheias com ou sem agulhas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Poderá observar-se um depósito branco fino com um sobrenadante incolor límpido, com o armazenamento da seringa. Isto não constitui um sinal de deterioração.

Antes da administração, o conteúdo da seringa deve ser visualmente inspecionado antes e após agitação, para deteção de partículas estranhas e/ou alteração do aspeto físico.

Rejeitar a vacina na eventualidade de se observar uma destas situações.

A vacina deve ser bem agitada antes da administração.

Instruções de administração da vacina em seringa pré-cheias

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Bélgica

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/419/004, EU/1/07/419/005, EU/1/07/419/006, EU/1/07/419/007, EU/1/07/419/008, EU/1/07/419/009.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 de setembro de 2007.

Data da última renovação: 17 de setembro de 2012.

DATA DA REVISÃO DO TEXTO

27/03/2013.

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.